Приказ №377
Минздрав РФ, 20.07.2023
Введена ОФС.1.2.2.2.0031 «Нитрозамины в лекарственных препаратах». Контроль обязателен для всех производителей триметазидина.
N-Нитрозо-триметазидин
Фарм-QC · Нитрозаминовые примеси
N-Нитрозо-триметазидин
Референс-стандарт для обязательного контроля нитрозаминовых примесей в препаратах триметазидина
Стандартный образец по ОФС.1.2.2.2.0031 (Приказ Минздрава РФ №377 от 20.07.2023). Применяется в QC-лабораториях заводов-производителей триметазидина — ОАО «Оболенское», ПФК «Обновление», «Солофарм». Синтез и аттестация — собственными силами АлХиТех.
CAS-номер
92432-50-3
Нормативный документ
ОФС.1.2.2.2.0031
Метод контроля
ВЭЖХ-МС/МС
01 / Что это и зачем
N-Нитрозо-триметазидин как объект регуляторного контроля
Нитрозамины — класс вероятных канцерогенов, образующихся в лекарственных субстанциях. Их контроль стал обязательным в России с 2023 года.
IARC Класс 2A
Канцерогенная опасность
N-нитрозамины — вероятные канцерогены. ICH M7(R2) устанавливает жёсткий предел суточного потребления (PDI). Референс-стандарт обязателен для аттестации методики.
ВЭЖХ-МС/МС
Метод определения
Количественное определение методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Предел обнаружения — единицы ppb.
Собственный синтез
Производство АлХиТех
Синтез, очистка и аттестация выполняются на отечественной базе. Никакой зависимости от зарубежных поставщиков референс-стандартов.
02 / Применение стандарта
Где и как используется N-Нитрозо-триметазидин (RS)
Стандартный образец необходим на трёх этапах: разработка методики, валидация и серийный производственный контроль.
Разработка и валидация
Аттестация аналитической методики
- Построение градуировочного графика методом внешнего стандарта для ВЭЖХ-МС/МС.
- Оценка специфичности, линейности, предела количественного определения (LOQ) и обнаружения (LOD).
- Подтверждение времени удерживания (RT) и масс-спектральных переходов целевого иона.
Серийный QC
Производственный контроль серий
- Количественное определение N-нитрозо-триметазидина в субстанции и готовой ЛФ каждой серии.
- Подтверждение соответствия установленному лимиту по ОФС.1.2.2.2.0031.
- Документирование результатов в COA серии для регуляторного досье.
Регистрация
Обоснование лимита в регистрационном досье
- Расчёт приемлемого суточного потребления (PDI) по ICH M7(R2) с учётом фармакокинетики.
- Включение аттестованного лимита примеси в регистрационное досье.
- Поддержание спецификации при перерегистрации и постмаркетинговом надзоре.
Оценка риска
Первичный скрининг производственного процесса
- Анализ технологии синтеза АФИ на потенциальные пути образования нитрозамина.
- Скрининговые испытания с подтверждением отсутствия или присутствия примеси.
- Оформление оценки риска согласно рекомендациям EMA/CHMP/ICH.
03 / Целевая аудитория
Кому обязателен этот стандарт
Все производители триметазидина, осуществляющие выпуск или регистрацию в РФ, обязаны использовать аттестованный референс-стандарт.
I
ОАО «Оболенское»
Производитель триметазидина МВ с модифицированным высвобождением. Контроль нитрозаминов обязателен при подтверждении качества каждой серии и при перерегистрации.
II
ПФК «Обновление»
Производитель дженериков триметазидина в таблетках, покрытых оболочкой. Требуется валидированная методика с аттестованным стандартным образцом.
III
АО «Солофарм»
Препарат «Предомакс» и линейка дженериков триметазидина. Регуляторное требование аналогично — контроль нитрозамина в каждой серии субстанции и ГЛФ.
IV
Контрактные лаборатории (CRO)
Аналитические CRO, проводящие испытания по заказу производителей и регуляторов. Без аттестованного стандарта аккредитованные испытания невозможны.
Нужен референс-стандарт N-нитрозо-триметазидина для вашей лаборатории?
Оставьте заявку на получение паспорта качества или заказ партии стандартного образца. Синтез и аттестация — собственными силами АлХиТех. Поставка с документацией.
Укажите требуемую фасовку (1 мг / 5 мг), чистоту ≥ 95 % и сроки поставки — ответим в течение рабочего дня.